РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ТАРГЕТНЫХ ПРЕПАРАТОВ И ПРОТОКОЛ КОМБИНИРОВАННОЙ СХЕМЫ ПРИ ЛАНГЕРГАНСОКЛЕТОЧНОМ ГИСТИОЦИТОЗЕ У ДЕТЕЙ: ОПЫТ НПМЦ ДОГИ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- Авторы:Рустамова Хилола Мирзакаримовна
- Дата публикации:September 25, 2026
- Тип:Статья
- DOI: 10.64156/mju.9800 Скопировано
- Том / № Выпуска:Том 1 №5 (2026)
Аннотация
Аннотация. Актуальность. Мутация braf-v600e выявляется у значительной части детей с лангергансоклеточным гистиоцитозом (лкг) и обосновывает применение таргетной терапии (braf/mek-ингибиторы) при рефрактерном и жизнеугрожающем течении, однако педиатрические режимы дозирования в условиях ограниченных ресурсов описаны фрагментарно.
Цель. Обобщить педиатрические режимы дозирования вемурафениба, дабрафениба, траметиниба и протокол комбинированной схемы «таргетный препарат + полихимиотерапия», применённые в нпмц доги.
Материалы и методы. Ретроспективно-проспективный анализ 26 детей с верифицированным лкг (2023–2026 гг.), получивших терапию, отличную от lch-iii; braf-v600e определён иммуногистохимически (антитело ve1); проведён narrative-обзор литературы (2015–2026 гг.).
Результаты. Мутация braf-v600e выявлена у 68,6% пациентов. Таргетную монотерапию получили 10, комбинированную схему — 16 пациентов (все ms-lch ro+). Ранний ответ (6 нед.) — у 90,0% и 93,8% соответственно. Представлены педиатрические режимы дозирования и структура комбинированного протокола.
Заключение. Разработанные режимы и протокол применимы как локальное практическое руководство при рефрактерном/жизнеугрожающем braf-позитивном лкг у детей.
Ключевые слова: лангергансоклеточный гистиоцитоз, дети, braf-v600e, таргетная терапия, дозирование, узбекистан.
Summary. Background. The braf-v600e mutation is found in a substantial proportion of children with langerhans cell histiocytosis (lch) and supports the use of targeted therapy (braf/mek inhibitors) in refractory and life-threatening disease, yet pediatric dosing regimens in resource-limited settings remain fragmentarily described.
Aim. To summarize pediatric dosing regimens of vemurafenib, dabrafenib, and trametinib, and the combined “targeted agent + chemotherapy” protocol used at the center.
Materials and methods. A retrospective-prospective analysis of 26 children with verified lch (2023–2026) who received therapy other than lch-iii; braf-v600e status was assessed immunohistochemically (ve1 antibody); a narrative literature review (2015–2026) was performed.
Results. Braf-v600e was detected in 68.6% of tested patients. Ten patients received targeted monotherapy and 16 received the combined protocol (all ms-lch ro+). Early response (week 6) was achieved in 90.0% and 93.8%, respectively. Evidence-based pediatric dosing regimens and the structure of the combined protocol are presented.
Conclusion. The developed dosing regimens and combined-therapy protocol can serve as a local practical guide for refractory/life-threatening braf-positive lch in children.
Key words: langerhans cell histiocytosis, children, braf-v600e, targeted therapy, dosing, uzbekistan.
Annotatsia. Dolzarblik. Braf-v600e mutatsiyasi langergans hujayrali gistiotsitoz (lgg) bilan kasallangan bolalarning katta qismida aniqlanadi va refrakter hamda hayotga xavf tug’diruvchi kechishda maqsadli terapiya (braf/mek-inhibitorlar) qo’llanilishini asoslaydi, biroq resurslari cheklangan mamlakatlarda pediatrik dozalash rejimlari parcha-parcha tarzda tavsiflangan.
Maqsad. Npmts dogi markazida qo’llanilgan vemurafenib, dabrafenib, trametinibning pediatrik dozalash rejimlari hamda «maqsadli preparat + polikimyoterapiya» kombinatsiyalangan sxema protokolini umumlashtirish.
Material va usullar. Lch-iii standart protokolidan farqli terapiya olgan, tasdiqlangan lgg tashxisi qo’yilgan 26 nafar bola (2023–2026 yy.) Retrospektiv-prospektiv tahlil qilindi; braf-v600e holati immunogistokimyoviy usulda (ve1 antitanasi) aniqlandi; 2015–2026 yillardagi pediatrik tadqiqotlar bo’yicha narrativ adabiyotlar sharhi o’tkazildi.
Natijalar. Tekshirilgan bemorlarning 68,6% ida braf-v600e mutatsiyasi aniqlandi. 10 nafar bemor maqsadli monoterapiya, 16 nafari esa kombinatsiyalangan sxema oldi (barchasi ms-lch ro+ kichik guruhida). Erta javob (6-hafta) mos ravishda 90,0% va 93,8% bemorlarda qayd etildi. Asoslangan pediatrik dozalash rejimlari va kombinatsiyalangan protokol tuzilishi taqdim etildi.
Xulosa. Ishlab chiqilgan dozalash rejimlari va kombinatsiyalangan terapiya protokoli bolalarda refrakter/hayotga xavf tug’diruvchi braf-pozitiv lgg holatida mahalliy amaliy qo’llanma sifatida qo’llanilishi mumkin.
Kalit so’zlar: langergans hujayrali gistiotsitoz, bolalar, braf-v600e, maqsadli terapiya, dozalash, O’zbekiston.
References
- 1. Allen C.E., Merad M., McClain K.L. Langerhans-cell histiocytosis // N Engl J Med. — 2018. — Vol. 379, № 9. — P. 856–868.
- 2. Badalian-Very G., Vergilio J.-A., Degar B.A., et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis // Blood. — 2010. — Vol. 116. — P. 1919–1923.
- 3. Histiocyte Society. LCH-III International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents with Langerhans Cell Histiocytosis.
- 4. Histiocyte Society. LCH-IV International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents with Langerhans Cell Histiocytosis.
- 5. Donadieu J., Larabi I.A., Tardieu M., et al. Vemurafenib for refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis in children: an international observational study // J Clin Oncol. — 2019. — Vol. 37, № 31. — P. 2857–2865.
- 6. Whitlock J.A., Geoerger B., Dunkel I.J., et al. Dabrafenib, alone or in combination with trametinib, in BRAF V600-mutated pediatric Langerhans cell histiocytosis // Blood Adv. — 2023. — Vol. 7, № 15. — P. 3806–3815.
- 7. Study of Efficacy and Safety of Dabrafenib in Combination With Trametinib in Pediatric Patients with BRAF V600 Mutation Positive Tumors: Clinical Study Protocol [MEK116540/CTMT212X2101]. — ClinicalTrials.gov NCT02684058.
- 8. Cournoyer E., et al. Dabrafenib and trametinib in Langerhans cell histiocytosis and other histiocytic disorders // Haematologica. — 2024. — Vol. 109, № 4.
- 9. Study of Dabrafenib in Combination With Trametinib in Pediatric Patients With BRAF V600 Mutation-Positive Tumors: Clinical Study Protocol [BRF116013/CDRB436A2102]. — ClinicalTrials.gov.
- 10. Héritier S., Emile J.F., Barkaoui M.A., et al. BRAF mutation correlates with high-risk Langerhans cell histiocytosis and increased resistance to first-line therapy // J Clin Oncol. — 2016. — Vol. 34. — P. 3023–3030.
- 11. Heisig A., Sörensen J., Zimmermann S.Y., et al. Vemurafenib in Langerhans cell histiocytosis: report of a pediatric patient and review of the literature // Oncotarget. — 2018. — Vol. 9. — P. 22236–22240.
- 12. Héritier S., Jehanne M., Leverger G., et al. Vemurafenib use in an infant for high-risk Langerhans cell histiocytosis // JAMA Oncol. — 2015. — Vol. 1. — P. 836–838.
- 13. Awada G., Seremet T., Fostier K., et al. Long-term disease control of Langerhans cell histiocytosis using combined BRAF and MEK inhibition // Blood Adv. — 2018. — Vol. 2, № 16. — P. 2156–2158.
- 14. Capper D., Preusser M., Habel A., et al. Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with a mutation-specific monoclonal antibody // Acta Neuropathol. — 2011. — Vol. 122, № 1. — P. 11–19.
- 15. Evseev D., Osipova D., Kalinina I., et al. Vemurafenib combined with cladribine and cytarabine results in durable remission of pediatric BRAF V600E-positive LCH // Blood Adv. — 2023. — Vol. 7, № 18. — P. 5246–5257.
- 16. Rosso D.A., Amaral D., Latella A., et al. Reduced doses of cladribine and cytarabine regimen was effective and well tolerated in patients with refractory-risk multisystem Langerhans cell histiocytosis // Br J Haematol. — 2016. — Vol. 172, № 2. — P. 287–290.